I3C, indol-3{-carbinol, un efect antitumoral major este de a induce oprirea fazei G1 în celulele tumorale. Acest lucru a fost demonstrat în celulele canceroase de prostată umane, celulele canceroase de sân și celulele canceroase de keratinocite. I3C inhibă creșterea celulelor prin reglarea genelor legate de creșterea celulelor, inclusiv reglarea descendentă a ciclinelor D1, E, kinazelor 2 și 6 dependente de ciclină{11}}(CDK 2, CDK6) și{{18} }reglarea exprimării inhibitorilor kinazei dependenți de ciclină p15, p16, p21 și p27 pentru a induce stoparea G1 în celulele canceroase și a inhiba proliferarea celulelor tumorale. În diferite celule tumorale, I3C poate regla kinazele dependente de ciclină, dar factorii specifici sunt diferiți.
Inducerea apoptozei celulelor tumorale este un alt efect antitumoral major al I3C. I3C induce apoptoza prin reglarea în jos a produselor genei anti-apoptotice Bcl-2, Bcl{-xL, supraviețuire, inhibitor al proteinei apoptozei (IAP), cromozom X-IAP asociat (XIAP) și proteina din domeniul morții asociată Fas-cum ar fi interleukina-proteina inhibitoare a enzimei de conversie 1 (FLIP), reglează în sus proteina pro-apoptotică Bax; eliberează citocromul C mitocondrial, activează căile caspazei 9 și caspazei-3 și alte căi. Multe răspunsuri au fost foarte dependente de mediul celular, sugerând diferite mecanisme care stau la baza inhibării creșterii.
The phosphoinositide 3-kinase/serine-threonine kinase (PI3K/Akt) pathway is a major branch of the receptor tyrosine kinase pathway and is an important growth factor pathway in the body, which can activate anti-apoptotic mechanisms and promote Processes such as glucose metabolism and protein synthesis, thereby promoting cell growth and proliferation. PI3Ks are divided into type I, type II, and Type II. The most widely studied type I PI3K, which can be activated by cell surface receptors, is divided into two subtypes, IA and IB, which transmit signals from tyrosine-protein kinase-coupled receptors and G protein-coupled receptors, respectively. Among them, PI3K IA type is a heterodimer composed of catalytic subunit P110 and regulatory subunit P85 and has dual activities of phosphatidylinositol kinase and serine-threonine protein kinase. The catalytic subunit has 3 isoforms of p1 10a, pl 10 and p110δ encoded by 3 different genes, the regulatory subunit is encoded by 3 genes, and there are 5 isoforms such as p85a, p85 , p55y, p55a, and p50a, Among them, p85 is a phospholipid protein substrate of many receptor tyrosine kinases. In resting cells, the p85-p1 10 heterocomplex exists in the cytoplasm and is inactive.
Akt (also known as protein kinase B, PKB) is a serine/threonine-protein kinase that belongs to the AGC protein kinase superfamily and exists in three isoforms: Akt1/PKBa, Akt2/PKB , and Akt3/PKB . These three types are derived from different genes and have common features: ①N-terminal is the homology domain of plectrinin, containing a 3-phosphoinositide binding region similar to other signaling molecules; ②central kinase domain, which is highly related to PKA and PKC. Similarly, position 308 of this region contains threonine necessary for partial activation of Akt; ③ C-terminal is a regulatory domain carrying a phosphorylation site of the hydrophobic motif (CHM), and position 473 of this region contains Serine necessary for full activation of Akt. Akt is a direct target protein downstream of PI3K.
Activarea anormală a căii de semnalizare PI3K/Akt are loc în multe tumori maligne. Mecanismele mai clare includ (1) activarea mediată de tirozin kinaza-a PI3K, cum ar fi legarea tirozin kinazei fosforilate la subunitatea p85, sau legarea directă a mutantului Ras la PI3K, rezultând în activarea PI3K; (2) Mutațiile genei somatice, cum ar fi mutațiile în gena supresoare de tumori PTEN, împiedică închiderea căii PI3K, iar mutațiile genei PIK3CA s-au descoperit recent a fi prezente în 30% dintre tumorile epiteliale; activarea anormală mediată de tirozin kinaza-mai sus a PI3K și mutațiile genei somatice poate duce la proliferarea anormală a celulelor și poate cauza tumori, cum ar fi cancerul ovarian, cancerul de sân, cancerul pancreatic, cancerul pulmonar, cancerul de colon și alte tumori maligne.
Calea PI3K/Akti este considerată a fi calea principală pentru supraviețuirea celulelor canceroase și este cunoscută ca „calea anti-apoptotică”. Diferiți receptori de tirozin kinază oncogene, cum ar fi Src, Ras, Rac, Abl etc., pot activa PI3K. PI3K fosforilat produce fosfatidilinozitol 4,5-bifosfat (PIP3) pe membrana celulară. PIP3 determină activarea secvenţială a Akt de către kinazele 1 şi 2 dependente de fosfoinozitid-(PDK1 şi PDK2), ducând la transferul Akt din citoplasmă la membrana citoplasmatică, fosforilând Akt la Thr308, Ser473 şi activând complet Akto în tumorile umane, activarea anormală a Akt înseamnă o creștere anormală a creșterii, proliferării, metabolismului și efectelor anti-apoptotice ale celulelor tumorale.